Die Mercedes-Benz-Baureihe W220 (S-Klasse) löste die W140-Baureihe ab und wurde von 1998 bis 2005 angeboten. Sein Nachfolger ist der W221. Die S-Klasse wurde als Limousine mit zwei Radstand-Optionen gebaut, das zur Limousine entsprechende Coupé ist die CL-Klasse (C215). Die S-Klasse konnte sich über lange Zeit in einigen Ländern als Marktführer im Segment der Oberklasse-Fahrzeuge behaupten, seit 1998 wurde der W220 485.000-mal produziert. Der S 320 CDI war dabei das meistverkaufte Modell.

Nachdem der Vorläufer W140 von Presse und Publikum für sein hohes Gewicht kritisiert wurde, reduzierte man bei der Entwicklung des W220 die Abmessungen. Das Gewicht wurde zum Beispiel. beim neuen S 320 gegenüber dem gleichnamigen Vorgänger von 1910 auf 1695 kg verringert. Mit dem S 320 und seiner höheren Leistung kletterte die Höchstgeschwindigkeit von 225 auf 240 km/h, die Beschleunigungszeit von 0 auf 100 km/h sank von 9,3 auf 8,2 s.

Der W220 ist mit Ausnahme des S 600 und der AMG-Versionen mit einer Luftfederung ausgestattet. Der S 600 sowie die AMG-Varianten dagegen verfügen über das sogenannte Active Body Control-Fahrwerk (Für andere Modelle auf Wunsch). Der W220 ist somit nach dem technisch verwandten Mercedes-Benz C215 das erste Auto aus deutscher Produktion, das mit einer aktiven Steuerungselektronik des Fahrwerks lieferbar war.

Neben den Acht- und Zwölfzylindern wurden im W220 auch unter anderem Sechszylinder eingesetzt, deren Motorisierungsgrad jedoch umstritten war. Bis 2002 war das Basismodell in Europa der S 320 und in Asien der S 280. 2002 wurde der S 320 durch den im Hubraum vergrößerten 3,7-Liter-V6 aus dem ML ersetzt und als S 350 angeboten. Als Diesel-Topmodell war der S 400 CDI mit 4,0-Liter V8-Motor im Angebot, der 2003 eine Leistungssteigerung erhielt.

Ab 1999 wurden auch AMG-Varianten angeboten, die sich neben stärkeren Motoren auch durch Karosserieänderungen von den Basismodellen abheben. Den Anfang machte der S 55 AMG, der zwar mit dem V12 etwa leistungsgleich ist, aber deutlich sportlicher ausgelegt wurde. Nur im Jahre 2002 wurde in einer Kleinserie der S 63 AMG angeboten, den aber schon bald der nun auf 368 kW (500 PS) erstarkte V8-Kompressor im S 55 AMG ablöste. Als absolute Spitze wurde in den letzten beiden Produktionsjahren der S 65 AMG mit V12-Bi-Turbomotor und 450 kW (612 PS) angeboten. Die Modelle mit optionalem 4MATIC wurden von 2002-2005 gebaut.

Mit der Modellpflege 2002 kamen folgende Veränderungen in die Produktion:

• neue Frontschürze sowie ein größerer Kühlergrill
• Klarglasscheinwerfer, Blinker im Außenspiegel in Klarglas und neue Heckleuchten mit vier Streifen
• Leichtmetallfelgen
• hochwertigere Materialien im Innenraum sowie neugestaltete Mittelkonsole mit vergrößertem Monitor (16,5 cm Diag.)
• modifizierte Vordersitze, optional als fahrdynamische Multikontursitze(Für AMG Modelle)
• Erstmals wird Pre-Safe serienmäßig
• Überrollsensor (zur Auslösung der Kopfairbags bei einem Überschlag) und Neukonfiguration des Beifahrer-Airbags
• Active Body Control-Fahrwerksabstimmung
• erstmals und optional permanenter Allradantrieb 4MATIC für die Modelle S 350, S 430 und S 500
• neue oder modifizierte Motoren ersetzen die bisherigen Aggregate, ausgenommen S 430 und S 500